Fewer than 20% of patients with multidrug-resistant (MDR) tuberculosis are receiving treatment and there is an urgent need to scale up treatment programmes. One of the biggest barriers to scale-up is the treatment regimen, which is lengthy, complex, ineffective, poorly tolerated and expensive. For the first time in over 50 years, new drugs have been developed specifically to treat tuberculosis, with bedaquiline and potentially delamanid expected to be available soon for treatment of MDR cases. However, if the new drugs are merely added to the current treatment regimen, the new regimen will be at least as lengthy, cumbersome and toxic as the existing one. There is an urgent need for strategy and evidence on how to maximize the potential of the new drugs to improve outcomes and shorten treatment. We devised eight key principles for designing future treatment regimens to ensure that, once they are proven safe in clinical trials, they will be clinically effective and programmatically practicable. Regimens should contain at least one new class of drug; be broadly applicable for use against MDR and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis complex strains; contain three to five effective drugs, each from a different drug class; be delivered orally; have a simple dosing schedule; have a good side-effect profile that allows limited monitoring; last a maximum of 6 months; and have minimal interaction with antiretrovirals. Following these principles will maximize the potential of new compounds and help to overcome the clinical and programmatic disadvantages and scale-up constraints that plague the current regimen.

Resumen Menos del 20 % de los pacientes con tuberculosis multirresistente (MDR) recibe tratamiento, al tiempo que existe una necesidad apremiante de ampliar los programas de tratamiento. Uno de los mayores obstáculos para la ampliación es el propio programa de tratamiento, el cual resulta largo, complejo, ineficaz, caro y no se tolera bien. Por primera vez en más de 50 años se han desarrollado fármacos nuevos específicos para tratar la tuberculosis y se espera que la bedaquilina y, potencialmente, la delamanida estén disponibles pronto para tratar los casos de tuberculosis multirresistente. Sin embargo, si se limitan a introducir los fármacos nuevos al programa de tratamiento actual, el programa nuevo será, como mínimo, tan largo, complicado y tóxico como el presente. Es, por tanto, muy urgente diseñar una estrategia y reunir pruebas sobre cómo maximizar el potencial de los fármacos nuevos para mejorar los resultados y acortar el tratamiento. Hemos establecido ocho principios esenciales para el diseño de los programas de tratamiento futuros a fin de garantizar que, una vez que se hayan probado en ensayos clínicos, sean eficaces desde el punto de vista clínico y viables mediante programación. Los programas deben contener, al menos, un tipo nuevo de fármaco, poder aplicarse de forma amplia para su uso contra la tuberculosis multirresistente y las cepas complejas de Mycobacterium tuberculosis ultrarresistentes, contener de tres a cinco medicamentos eficaces, cada uno de una clase de fármaco diferente; suministrarse por vía oral, tener un horario de dosificación simple y un perfil adecuado de efectos secundarios que permita una supervisión restringida, durar un máximo de 6 meses y tener una interacción mínima con antirretrovirales. Si se siguen estos principios, se maximizará el potencial de los compuestos nuevos y será más fácil superar los inconvenientes clínicos y programáticos, así como las barreras a la ampliación que abundan en el programa actual.

Résumé Moins de 20% des patients atteints de tuberculose multirésistante (MDR) reçoivent actuellement un traitement et il est urgent de renforcer les programmes de traitement. Un des plus grands obstacles à ce renforcement est le schéma thérapeutique qui est long, complexe, inefficace, mal toléré et coûteux. Pour la première fois en plus de 50 ans, de nouveaux médicaments ont été développés spécifiquement pour traiter la tuberculose, dont la bedaquiline et potentiellement la delamanid qui devraient être bientôt disponibles pour traiter les cas de MDR. Cependant, si les nouveaux médicaments sont juste ajoutés au schéma thérapeutique actuel, le nouveau schéma thérapeutique sera au moins aussi long, lourd et toxique que celui qui existe déjà. Il est urgent d'élaborer une stratégie et d'obtenir des preuves concernant la façon de maximiser le potentiel des nouveaux médicaments pour améliorer les résultats et raccourcir la durée du traitement. Nous avons mis au point huit principes clés pour la conception des futurs schémas thérapeutiques afin de s'assurer que, une fois qu'ils aient été éprouvés comme sûrs dans des essais cliniques, ils soient cliniquement efficaces et utilisables dans le cadre d'un programme. Les schémas thérapeutiques doivent comprendre au moins une nouvelle classe de médicament; être généralement applicables pour une utilisation contre les MDR et plus largement contre les souches complexes de Mycobacterium tuberculosis multirésistantes; comprendre trois des cinq médicaments efficaces, chacun provenant d'une classe de médicament différent; être administré par voie orale; avoir un schéma posologique simple; avoir un bon profil d'effets secondaires permettant un suivi limité; durer au moins 6 mois et avoir le moins d'interaction possible avec les antirétroviraux. Suivre ces principes maximisera le potentiel des nouveaux composés et permettra de surmonter les inconvénients cliniques et programmatiques, ainsi que les contraintes qui plombent le schéma thérapeutique actuel.

OBJECTIVE: In 2002-03, the Republic of the Congo increased the threshold separating stage 1 and 2 cases of human African trypanosomiasis (HAT) from a cerebrospinal fluid (CSF) white cell count of 5 cells/mm³ to 10 cells/mm³. We aimed to assess whether the increased threshold of 10 cells/mm³ is a safe indicator of stage 2 disease. METHODS: We assessed patients treated for stage 1 HAT caused by Trypanosoma brucei gambiense in the Republic of the Congo between April 2001 and April 2005. Patients with 0-10 cells/mm³ in CSF were classed as stage 1 and treated with pentamidine. Patients with CSF of > 10 cells/mm³ were classed as stage 2 and treated with either melarsoprol or eflornithine. We did a retrospective analysis of all patients treated after the September 2002 increase in threshold for classification of HAT disease stage 2, and who were eligible for at least 1 year of follow-up. Primary outcome was survival without death or relapse within 1 year of discharge. Risk factors for treatment failure, in particular CSF white cell count on diagnosis, were assessed. FINDINGS: Between September 2002 to April 2004, 692 patients eligible for our analysis were treated with pentamidine. All were discharged alive. Relapse rate was 5% (n = 33). The only identified risk factor for relapse was a CSF white cell count of 6-10 cells/mm³ rather than 0-5 cells/mm³ (adjusted hazard ratio 3.27 (95% confidence interval, 1.52-7.01); P = 0.002). CONCLUSION: A threshold of 5 white cells/mm³ in CSF is safer than 10 cells/mm³ to determine stage 2 HAT and reduce risk of relapse.

OBJETIVO: En 2002-2003, la República del Congo aumentó el umbral de separación de los casos de fase 1 y 2 de tripanosomiasis africana humana (TAH) de un recuento de leucocitos en líquido cefalorraquídeo (LCR) de 5 células/mm³ a 10 células/mm³. Decidimos determinar si ese mayor umbral, de 10 células/mm³, es un indicador seguro de la fase 2 de la enfermedad. MÉTODOS: Evaluamos a pacientes tratados contra la TAH por Tripanosoma brucei gambiense en fase 1 en la República del Congo entre abril de 2001 y abril de 2005. Los pacientes con 0-10 células/mm³ en LCR se clasificaron como fase 1 y fueron tratados con pentamidina. Los pacientes con más de 10 células/mm³ en LCR se clasificaron como fase 2 y fueron tratados con melarsoprol o eflornitina. Hicimos un análisis retrospectivo de todos los pacientes tratados después de aumentar el umbral de definición de la fase 2, en septiembre de 2002, y considerados aptos para un seguimiento de al menos un año. Como variable principal de valoración se empleó la supervivencia sin defunción o recaída durante el primer año tras el alta. Se evaluaron los factores de riesgo de fracaso terapéutico, en particular el recuento de leucocitos en LCR en el momento del diagnóstico. RESULTADOS: Entre septiembre de 2002 y abril de 2004, 692 pacientes aptos para nuestro análisis fueron tratados con pentamidina. Todos sobrevivieron y recibieron el alta. La tasa de recaídas fue del 5% (n=33). El único factor de riesgo conocido fue un recuento de leucocitos en LCR de 6-10 células/mm³ en lugar de 0-5 células/mm3 (razón de riesgos instantáneos ajustada = 3,27 (intervalo de confianza del 95% = 1,52-7,01); P = 0,002). CONCLUSIONES: La cifra de 5 leucocitos/mm³ en el LCR es más segura que 10 leucocitos/mm³ como umbral para determinar la fase 2 de la TAH y reducir el riesgo de recaída.

OBJECTIF: Dans les années 2002-2003, les responsables sanitaires de la République du Congo ont fait passer de 5 leucocytes/mm³ à 10 leucocytes/mm³ le seuil de séparation des stades 1 et 2 de la trypanosomiase africaine humaine (TAH) d'après la numération leucocytaire dans le liquide céphalorachidien. On s'est efforcé d'évaluer la sécurité du tri effectué à partir du seuil augmenté de 10 leucocytes/mm³ en tant qu'indicateur du stade 2 de la maladie. MÉTHODES: On a évalué des patients traités pour une TAH au stade 1 due à Trypanosoma brucei gambiense en République du Congo entre avril en 2001 et avril 2005. Les patients dont la numération leucocytaire dans le liquide céphalorachidien se situait entre 0 et 10 leucocytes/mm³ ont été classés «stade 1» et traités par la pentamidine. Ceux dont la numération était > 10 leucocytes/mm³ ont été classés «stade 2» et traités par du mélarsoprol ou de l'éflornithine. Une étude rétrospective a été réalisée sur l'ensemble des patients traités après l'augmentation du seuil de classification de la TAH en stade 2 effectuée en septembre 2002 et répondant aux critères d'inclusion dans un suivi d'un an au moins. Les deux principaux résultats du traitement pris en compte étaient la survie sans décès ou la rechute dans l'année suivant la sortie de l'établissement de soins. Les facteurs de risque d'échec thérapeutique, notamment la numération leucocytaire dans le liquide céphalorachidien, ont été évalués. RÉSULTATS: Entre septembre 2002 et avril 2004, 692 patients remplissant les critères d'inclusion dans l'analyse ont été traités par la pentamidine. Tous ont quitté l'établissement de soins vivants. Le taux de rechute était de 5 % (n = 33). Le seul facteur de risque de rechute identifié était une numération leucocytaire située entre 6 et 10 leucocytes/mm³, par comparaison avec une valeur de 10 leucocytes/mm³ (rapport de risque ajusté 3,27; intervalle de confiance à 95 % : 1,52 - 7,01; p = 0,002). CONCLUSION: Le seuil de 5 leucocytes/mm³ dans le liquide céphalorachidien est plus sûr que celui de 10 leucocytes/mm³ pour définir une TAH au stade 2 et réduire le risque de rechute.

OBJECTIVE: To compare the effectiveness of melarsoprol and eflornithine in treating late-stage Gambian trypanosomiasis in the Republic of the Congo. METHODS: We analysed the outcomes of death during treatment and relapse within 1 year of discharge for 288 patients treated with eflornithine, 311 patients treated with the standard melarsoprol regimen and 62 patients treated with a short-course (10-day) melarsoprol regimen between April 2001 and April 2005. FINDINGS: A total of 1.7% (5/288) of patients treated with eflornithine died compared with 4.8% (15/311) of those treated with standard melarsoprol and 6.5% (4/62) of those treated with short-course melarsoprol. Patients treated with eflornithine tended to be younger and were more likely to have trypanosomes or higher white blood cell counts in their cerebrospinal fluid. The cumulated incidence of relapse among patients who attended at least one follow-up visit 1 year after discharge was 8.1% (11/136) for those treated with eflornithine, 14% (36/258) for those treated with standard melarsoprol and 15.5% (9/58) for those treated with shortcourse melarsoprol. In a multivariate analysis, when compared with eflornithine, standard melarsoprol was found to be a risk factor for both death (odds ratio (OR) = 2.87; 95% confidence interval (CI) = 1.03-8.00) and relapse (hazard ratio (HR) = 2.47; 95% CI = 1.22-5.03); when compared with eflornithine, short-course melarsoprol was also found to be a risk factor for death (OR = 3.90; 95% CI = 1.02-14.98) and relapse (HR = 6.65; 95% CI = 2.61-16.94). CONCLUSION: The effectiveness of melarsoprol treatment appears to have diminished. Eflornithine seems to be a better first-line therapy for treating late-stage Gambian trypanosomiasis in the Republic of the Congo.

OBJETIVO: Comparar la eficacia del melarsoprol y de la eflornitina como tratamiento de la fase tardía de la tripanosomiasis gambiense en la República del Congo. MÉTODOS: Analizamos los casos de defunción durante el tratamiento y de recaída durante el primer año tras el alta en 288 pacientes tratados con eflornitina, 311 sometidos al régimen estándar de melarsoprol y 62 sometidos al tratamiento de corta duración (10 días) con melarsoprol entre abril de 2001 y abril de 2005. RESULTADOS: En total murieron el 1,7% (5/288) de los pacientes tratados con eflornitina, frente al 4,8% (15/311) de los sometidos al tratamiento estándar de melarsoprol y el 6,5% (4/62) de los tratados con el régimen de corta duración de melarsoprol. Los pacientes tratados con eflornitina solían ser más jóvenes y tenían más probabilidades de albergar tripanosomas o un mayor número de leucocitos en el líquido cefalorraquídeo. La incidencia acumulada de recaídas entre los pacientes que acudieron al menos a una visita de seguimiento al cabo de un año del alta fue del 8,1% (11/136) para los tratados con eflornitina, 14% (36/258) para los tratados con el régimen estándar de melarsoprol, y 15,5% (9/58) para los sometidos al tratamiento de corta duración con melarsoprol. En el análisis multifactorial realizado, al compararlo con la eflornitina, el régimen estándar de melarsoprol resultó ser un factor de riesgo tanto de defunción (razón de posibilidades (OR) = 2,87; intervalo de confianza (IC) del 95% = 1,03-8,00) como de recaída (razón instantánea de riesgos (RIR) = 2,47; IC95% = 1,22-5,03); en comparación con la eflornitina, el tratamiento de corta duración con melarsoprol también fue un factor de riesgo de defunción (OR = 3,90; IC95% = 1,02-14,98) y de recaídas (RIR = 6,65; IC95% = 2,61-16,94). CONCLUSIONES: La eficacia del melarsoprol ha disminuido. La eflornitina parece una terapia de primera línea preferible para tratar la fase tardía de la tripanosomiasis gambiense en la República del Congo.

OBJECTIF: Comparer l'efficacité du mélarsoprol et de l'éflornithine dans le traitement de la trypanosomiase à Tr. brucei Gambiense à un stade avancé en République du Congo. MÉTHODES: Nous avons analysé les cas de décès pendant le traitement ou à l'occasion d’une rechute dans l'année suivant la sortie du traitement parmi 288 individus traités par l'éflornithine, 311 individus soumis à un traitement standard par le mélarsoprol et 62 autres recevant ou ayant reçu une cure brève de mélarsoprol (10 jours), sur la période allant d’avril 2001 à avril 2005. RÉSULTATS: Au total, 1,7 % (5/288) des sujets traités par l’éflornithine sont morts contre 4,8 % (15/311) de ceux soumis à traitement standard par le mélarsoprol et 6,5 % (4/62) de ceux traités par une cure brève de mélarsoprol. Les sujets traités par l'éflornithine tendaient statistiquement à être plus jeunes et présentaient une plus grande probabilité d'avoir des trypanosomes ou une numération leucocytaire plus élevée dans le liquide céphalorachidien. L'incidence cumulée des rechutes parmi les sujets s'étant présentés à une visite de suivi au moins après leur sortie du traitement était de 8,1 % (11/136) pour les sujets traités par l'éflornithine, de 14 % (36/258) pour ceux ayant reçu un traitement standard par le mélarsoprol et de 15,5 % (9/58) pour ceux soumis à une cure brève de ce médicament. Une analyse multivariée a fait apparaître le traitement standard par le mélarsoprol comme facteur de risque par rapport au traitement par l'éflornithine à la fois pour le décès [odds ratio (OR) = 2,87; IC à 95 % = 1,03 - 8,00 et la rechute (ratio de danger = 2,47; IC à 95 % = 1,22 - 5,03). La cure brève par le mélarsoprol s’est également révélée un facteur de risque par rapport au traitement par l'éflornithine pour le décès (OR = 3,90; IC à 95 % = 1,02 - 14,98) et la rechute (ratio de danger = 6,65; IC à 95 % = 2,61 - 16,94). CONCLUSION: Il semble que l’efficacité du traitement par le mélarsoprol ait diminué. L'éflornithine semble mieux convenir comme traitement de première intention face à la trypanosomiase «gambienne» à un stade avancé en République du Congo.